В 1962 году кетамин впервые синтезировал американский исследователь Кэлвин Стивенс (K. Stevens), первоначальное название препарата – «CI-581».
В 1965 году профессор Эдвард Домино дает кетамину описание, как мощному наркотическому средству.
С середины 1970-х годов интерес к препарату во всем мире быстро растет. В 1978 году выходят сразу две книги, оказавшие значительное влияние на популярность кетамина.
Это «Путешествие В Яркий Мир» Марсии Мур и Говарда Аллтоуниана, и «Ученый» Джона Лили. Обе книги описывают личные переживания авторов при использовании препарата в качестве наркотика..
С 1987 по 2000 год в США и Европе зарегистрировано 12 смертельных случаев, связанных с передозировкой кетамином.
В России кетамин получил распространение как наркотик с начала 1990-х годов, когда в стране появилось много так называемой психоделической литературы, а другие известные галлюциногены – такие как ЛСД – на нелегальном рынке практически отсутствовали.