Метадон впервые был синтезирован германскими исследователями Максом Бокмюлем и Густавом Эрхартом в 1937 году. Его назвали долафин - как считается, в честь самого Адольфа Гитлера.
В 1942 году начался промышленный выпуск препарата амидон, использовавшегося вначале в экспериментальных целях в качестве анальгетика. Главной особенностью метадона стало то, что, в отличие от морфина, метадон эффективен и при оральном употреблении. В конце 40-х годов были осуществлены полноценные клинические испытания, и препарат стал использоваться в медицинской практике, как замена морфина при сильных болях. Собственно метадоном он стал называться только с 1954 года.
В начале 1960-х годов Винсентом Доулом (V. Dole) и Мэри Нисвандер (M. Nyswander) впервые была разработана методика лечения метадоном героиновой зависимости. Поначалу, лечение метадоном давало впечатляющие результаты. Однако к середине 1970-х годов резко возросло число смертельных исходов, связанных с употреблением метадона. Дело в том, что широкое использование препарата в медицине обеспечило ему выход «на улицу», а применение его без контроля со стороны врача оказалось гораздо опаснее даже самого героина.